가장 일반적인 인간 신장 암인, 신종양 (Renal cell carcinoma, RCC)에서 악성 종양의 진행을 촉진시키는 종양 관련 대식세포들 (tumor associated macrophages, TAM)이 자주 암에 침투한다. 인간 RCC 에서 분리된 TAMs은 활성화된 15-lipoxygenase-2(15-LOX2) 경로를 통해 향상된 eicosanoid 생산과 함께 상당량의 염증성 케모카인 CCL2 과 면역 억제 사이토카인 IL-10을 생산한다고 미국 University of Florida 의 Sergei Kusmartsev 박사 연구팀이 발표했다 (Cancer Research, 2011, 71(20); 6400?9). RCC 종양에서 분리된 TAMs 는 높은 15-LOX2 발현을 나타냈고, 주요한 생활성화 된 지방 생산물인 상당량의 15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid를 분비했다. Lipoxygenase 의 억제는 RCC TAMs 에 의한 CCL2 와 IL-10 의 생산 양을 상당히 감소시켰다. 또한 RCC 에서 분리된 TAMs 은 중요한 조절 T 세포의 전사인자인 forkhead box P3(FOXP3) 와 억제 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) 보조 수용체를 유도할 수 있었다. 
그러나 TAM 이 매개하는 T 세포에서 FOXP3 와 CTLA-4 유도는 lipoxygenase 와는 독립적이고 lipoxygenase 활성을 억제함으로 돌이킬 수 없었다. 종합해 볼 때 이번 결과는 RCCs 에 존재하는 TAMs가 RCC 와 연관된 염증, 면역 억제와 악성 종양의 진행에 기여하는 향상된 15-LOX2 활성화를 나타내고 있음을 의미하고 있다. 또한 연구팀은 TAMs이 15-LOX2 에 의존적이고 15-LOX2에 독립적인 경로를 통해 면역 관용의 발달을 매개하고 있음을 관찰했다. 연구팀은 종양미세환경에서 LOX 에 의존적인 아키돈산 (arachidonic acid) 신진대사의 조절이 RCC 환자들에서 암과 연관된 염증과 면역 회피를 차단하는 새로운 치료 전략이 될 수 있음을 제시하고 있다. 

RCC는 신장 암들 중 가장 일반적인 형태의 암이다. 화학요법과 방사선 치료법은 가장 전이성이 강한 악성 종양을 치료하는데 표준이 되는 방식이지만 확산된 RCC 에서 이러한 치료법의 효능은 전이를 차단하거나 전체적인 생존을 향상시키는데 영향을 거의 미치지 못한다. 다른 한편으로, RCC 는 면역 유전학적인 종양으로 고려되지만 면역 치료에 반응을 하여 신장 악성 종양을 인지하고 제거하는 항종양 면역 시스템의 연구 모델이 되고 있다. 그러나 RCC 종양 조직에서 높은 면역유전성과 면역 세포의 뚜렷한 존재에도 불구하고, 환자의 대부분은 효과적인 항종양 면역 반응들을 발달시키지 못하기 때문에 종양 성장을 조절하는 국소 면역의 능력은 심각하게 손상되어 있음을 의미하고 있다. 

TAMs 은 서로 다른 미세환경에서 고형암의 뚜렷한 요소이고 특징적인 표현형을 나타낸다. TAMs 는 혈액 단핵구나 골수에서 유래된 억제 세포 (myeloid derived suppressor cells, MDSC)와 같은 골수 세포들을 호출하고 종양이 면역 시스템을 회피하는데 기여한다. 종양이 유도하는 면역 기능장애는 종양 미세환경에서 아라키돈산의 비정상적인 신진대사에 의해 자주 발생되는 증가된 암 관련 염증과 연관되어 있다. 증가된 아라키돈산 신진대사는 생물학적으로 활성화된 지방인 prostaglandin, thromboxane, leukotriene 과 hydroxyeicosatetraenoic acid(HETE)와 같은 아이코사노이드 (eicosanoids)의 증가된 생산으로 이어진다. 
자유 아라키돈산은 cyclooxygenase(COX) 와 lipoxygenase (LOX)의 2 가지 핵심적인 효소들에 의해 신진대사화 될 수 있다. 다양한 임상적이고 약물학적인 연구들은 COX-2 발현과 증가된 prostaglandin E2 (PGE2)의 생산이 자주 폐, 대장, 방광과 전립선 암과 같이 염증과 연관된 암들에 기여하고 있음을 보고해 왔다. 또한 유도된 COX-2 효소의 발현은 종양 세포와 골수 선종성 대장 폴립(myeloid adenomatous polyposis coli)과 그 전구체를 포함하는 염증성 종양에 침투한 세포들에서 관찰된다. 인간 암의 진행에서 LOX 아이소폼 (isoforms)의 역할은 잘 연구되어 있지 않다. 

연구팀은 인간 신장 암 조직에 침투한 대식 세포 (macrophages infiltrating human kidney cancer tissues, RCC TAM)가 면역 억제 사이토카인 interleukin-10 (IL-10) 과 염증성 케모카인 CCL2을 분비한다. 또한, RCC TAMs 은 면역 관용적인 forkhead box P3 (FOXP3+)와 IL-10을 분비하는 T 세포의 유도와 자가적인 T 세포들에서 억제 수용체인 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) 발현의 증가를 통해 면역 회피에 기여한다. RCC TAMs는 15-lipoxygenase-2 (15-LOX2)의 높은 발현을 나타내고 상당량의 15(S)-hydroxyeicosatetraenoic acid [15(S)-HETE]을 생산한다. LOX 활동의 억제는 RCC TAMs에 의한 IL-10 와 CCL2 의 생산을 감소시키고 T 세포에서 TAM 이 매개하는 IL-10 의 감소에도 기여했다. 이러한 결과는 활성화된 15-LOX2/15(S)-HETE 경로에 의해 매개되는 RCC 종양 미세환경에서 아라키돈산의 향상된 신진대사가 대식 세포와 T 림프구들의 면역 기능에 영향을 주어 국소적 면역을 억제하고 종양의 면역 회피를 촉진시키는 새로운 기작이 존재하고 있음을 의미하고 있다. 

(그림 설명) RCC 에 침투한 대식세포의 조절 기능. 
A, RCC TAMs, 전체 RCC 와 정상적인 신장 조직에 의해 생산되는 CCL2 의 수준 비교. B, 크기가 큰 종양에서 분리된 TAM 이 더 많은 IL-10을 생산하고 있음을 보여주는 결과. C, TAMs 과 T 세포와의 세포 배양이 IL-10의 생산을 향상시키는 결과. D, RCC TAMs 이 T 세포에서 CTLA-4 와 FOXP3 유전자 발현의 향상을 촉진시키는 결과.


Source Institution: Departments of Urology, University of Florida
Source Author: Irina Daurkin et al.
Original Link: http://bric.postech.ac.kr/trend/news/view_kisti.php?id=197338